Sands, agent de la CIA, entre en contact avec El Mariachi, célèbre tueur toujours accompagné de son étui à guitare, qui vit dans un petit village depuis la mort de sa femme et de sa fille. Il a besoin de son aide pour contrer les projets de Barillo, un puissant baron de la drogue, qui veut prendre le pouvoir au Mexique. Lorsque El Mariachi apprend que Marquez, l'assassin de sa famille, participe au complot contre le président, il accepte sans hésiter de soutenir Sands. Il part rassembler ses complices, Lorenzo et Fideo, pour aller venger sa femme. Malheureusement, les choses ne se passent pas comme prévu, et la vengeance est remise à plus tard...