Après sa folle nuit avec Derek, Meredith va-t-elle devoir rompre avec Finn ? L'hôpital engage Mark Sloan, l'ancien amant de la femme de Derek. Izzie peine à se remettre de la mort de Denny. Une grande partie de la saison est consacrée aux chaotiques préparatifs du mariage de Cristina et Burke. C'est aussi le moment de la succession de Richard à la tête du service. Derek, Burke, Addison et Mark sont sur les rangs. Quant aux internes, dont Meredith, ils préparent leur examen final pour passer résidents. La troisième saison enregistre ses plus grosses audiences et collectionne les prix, notamment pour Katherine Heigl dans le rôle d'Izzie.