Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Penny se sent exclue de la bande car elle ne comprend pas les discours scientifiques. Bernadette, quant à elle, est passionnée par les travaux de Leonard et Howard, ce qui rend ce dernier jaloux. Il demande à Leonard de rester éloigné de Bernadette. Bernadette essaie de calmer la rivalité entre les deux amis. Pendant ce temps, Penny demande à Sheldon de lui apprendre la physique. Bien que surpris, il accepte de devenir son professeur...