Quatre ans ont passé depuis que les élèves de terminale ont quitté le lycée. Lucas a publié son premier roman mais demeure un passionné de basket. Peyton essaie de percer dans la musique. Le parcours de Brooke dans la mode se poursuit mais elle choisit de nouvelles responsabilités qui donneront plus de sens à sa vie. De son côté, Haley est devenue enseignante. Handicapé depuis son accident de voiture, Nathan lutte pour être un père totalement disponible pour son fils Jamie. Libéré sur parole, Dan essaie de se racheter auprès de sa famille. Comment lui pardonner ses agissements passés ? Le nombre réduit d'épisodes de cette cinquième saison s'explique par la grève des scénaristes en 2007-2008.