Désormais marié à Meredith, Derek est promu chef de la chirurgie. Le couple veut des enfants. Le Seattle Grace est contraint de fusionner avec l'hôpital voisin, le Mercy West. Des emplois sont menacés. Une compétition mortelle s'engage entre les deux équipes. La relation entre Callie et Arizona, entamée lors de la saison 5, se précise. Un événement épouvantable va bouleverser l'hôpital. Certains ne s'en remettront pas. Katherine Heigl quitte la série au milieu de cette saison, tandis que Jessica Capshaw est promue à un rôle récurrent. Lexie arrive aux urgences accompagnée de son père, Thatcher, qui vomit du sang. Il s'avère qu'il a besoin d'un nouveau foie mais ne peut être mis sur la liste d'attente des dons d'organes car il est sobre depuis moins d'un an. De son côté, Alex en a assez de vivre dans la caravane de Derek et tente de convaincre Izzie qu'il est temps de déménager. Souffrant de problèmes d'érection, Irving Waller, âgé de 82 ans, demande à Mark de lui venir en aide, mais sa famille s'y oppose. Par ailleurs, Izzie s'attache à un patient atteint d'un cancer. Quant à Cristina, elle cherche désespérément à participer à une opération quelle qu'elle soit...