Robert Neville, un scientifique de renom, est le dernier homme vivant dans un New York dévasté par un virus mortel. Malgré ses efforts pour contacter d'autres survivants, il est convaincu d'être le dernier représentant de l'humanité. Les mutants infectés par le virus le traquent sans relâche. Neville cherche désespérément un antidote pour sauver l'humanité tout en luttant contre les attaques des mutants. Seul avec son chien, il ne perd pas espoir...