Victimes d'un grave accident de voiture, Natalie et Will sont dans un état désespéré et luttent pour survivre. De son côté, Daniel n'a d'autre choix que d'annuler sa lune de miel, un patient s'étant présenté à la dernière minute. Cornelius, le père de Connor, est retrouvé sans vie, une mort considérée comme suspecte par la police qui ouvre une enquête. Maggie reçoit quant à elle des nouvelles qui pourraient bien changer sa vie. Les péripéties de notre équipe médicale entrent dans leur cinquième saison avec du changement au programme, Colin Donnell, alias Connor, quittant cette série dérivée de Chicago Fire et Chicago PD. Les docteurs Charles et Halstead sont confrontés à un cas épineux. Pendant ce temps, le docteur Marcel et Maggie organisent un traditionnel repas d'écrevisses pour l'ensemble de l'équipe. Une nouvelle relation s'épanouit, tandis qu'une autre se dégrade...