Sheldon s'apprête à passer une étape majeure dans sa vie : il va entrer à l'université pour y étudier la physique, une perspective qui le stresse terriblement. Avant la rentrée scolaire, il veut se prouver qu'il est presque un adulte en abandonnant les petites roues de son vélo. Une fois à l'université, déstabilisé par cette nouvelle expérience, Sheldon est en proie aux doutes. Heureusement, il peut toujours compter sur le soutien de sa famille. Cette 4e saison voit les retrouvailles de Sheldon avec Amy, interprétée par Mayim Bialik, qui deviendra son épouse quelques années plus tard dans la série "The Big Bang Theory".