Dix ans après avoir échappé au FBI, Hannibal Lecter coule des jours tranquilles en Europe, dans la bonne ville de Florence, où il gagne sa vie comme professeur en histoire de l'art. A des milliers de kilomètres de là, aux Etats-Unis, Mason Verger, la seule victime du tueur à avoir survécu, met tout en oeuvre pour retrouver son bourreau et se venger. Utilisant sa fortune et ses relations, il contraint Clarice Starling, encore hantée par l'affaire, à rouvrir le dossier. Lecter, se sachant à nouveau recherché, fait parvenir une lettre parfumée d'essences rares à Clarice. Au même moment, l'inspecteur italien Rinaldo Pazzi parvient à démasquer le tueur...