Après leur mariage, Sheldon et Amy partent en voyage de noces à New York et apprennent à vivre ensemble. Par ailleurs, ils travaillent sur un projet qui pourrait bien leur valoir la récompense scientifique suprême : le prix Nobel. Déprimé de voir tous ses amis en couple, Raj demande à son père de lui arranger un mariage. Leonard découvre que Penny ne souhaite pas avoir d'enfant alors que lui se verrait bien s'occuper d'une progéniture. Les aventures de la joyeuse bande de geeks prennent fin avec cette douzième saison et une conclusion empreinte d'émotion. A peine mariés, Amy et Sheldon partent pour leur lune de miel à Lego Land puis se dirigent vers New York. Là, Sheldon dresse la liste de leur programme. Ils espèrent voir le show "Harry Potter" sur Broadway notamment. Mais tout ne se passe pas comme prévu et Amy finit par faire quelques reproches à Sheldon. Raj, de son côté, est interviewé par une chaîne de télévision locale au sujet d'une pluie de météorites. Il finit par se disputer avec deGrasse Tyson sur un célèbre réseau social. Quant à Penny et Leonard, ils se découvrent d'étranges similitudes avec les parents d'Amy, monsieur et madame Fowler. Cette constatation les inquiète au plus haut point...