Après leur mariage, Sheldon et Amy partent en voyage de noces à New York et apprennent à vivre ensemble. Par ailleurs, ils travaillent sur un projet qui pourrait bien leur valoir la récompense scientifique suprême : le prix Nobel. Déprimé de voir tous ses amis en couple, Raj demande à son père de lui arranger un mariage. Leonard découvre que Penny ne souhaite pas avoir d'enfant alors que lui se verrait bien s'occuper d'une progéniture. Les aventures de la joyeuse bande de geeks prennent fin avec cette douzième saison et une conclusion empreinte d'émotion. Toute la bande se retrouve dans l'appartement 4A de Sheldon et Amy, qui confient à quel point ils se sentent un vrai couple marié depuis qu'ils sont revenus de leur lune de miel. Howard s'autorise une blague : ils ne seront un vrai couple marié qu'à patir du moment où Amy autorisera Sheldon à aller faire pipi en gardant la porte des toilettes ouverte. De leur périple, Sheldon et Amy ont ramené un t-shirt "I Love NY" à chacun de leurs amis. Plus tard, le couple ouvre ses cadeaux et écrit des cartes de remerciements. En découvrant le présent de Leonard et Penny, ils se demandent à quoi peut bien servir cet étrange objet, qui possède un curieux manche en cristal. Ils n'osent pas poser la question...