Désormais marié à Meredith, Derek est promu chef de la chirurgie. Le couple veut des enfants. Le Seattle Grace est contraint de fusionner avec l'hôpital voisin, le Mercy West. Des emplois sont menacés. Une compétition mortelle s'engage entre les deux équipes. La relation entre Callie et Arizona, entamée lors de la saison 5, se précise. Un événement épouvantable va bouleverser l'hôpital. Certains ne s'en remettront pas. Katherine Heigl quitte la série au milieu de cette saison, tandis que Jessica Capshaw est promue à un rôle récurrent. Izzie reprend le travail quelques semaines seulement après avoir frôlé la mort. L'hôpital subit un plan de restrictions budgétaires drastique, et chacun tente de prouver qu'il est indispensable afin de ne pas être licencié. Cristina veut s'essayer à la pédiatrie aux côtés d'Arizona. Bailey et Alex doivent prendre en charge une patiente et son fils victimes d'un accident de voiture. La mère souffre depuis quelque temps d'une douleur au niveau de l'estomac mais n'a pas eu le temps de consulter car elle doit veiller sur son fils, un schizophrène atteint de paranoïa. Lors d'un examen, celui-ci bouscule Lexie et prend la fuite...