Gru, Lucy et leurs trois filles accueillent le petit dernier de la famille, Gru Junior, qui semble n'avoir qu'une passion : faire tourner son père en bourrique. Mais alors qu'il semble pouvoir enfin profiter paisiblement de l'existence, Gru se retrouve confronté à Maxime Le Mal, une vieille connaissance qui vient juste de s'évader de la prison où il purgeait sa peine. Avec l'aide de sa petite amie, la fatale Valentina, ce dernier contraint Gru et les siens à fuir pour se mettre à l'abri de potentielles représailles. C'est à Mayfair, une ville huppée et paisible, que la famille pose ses valises. Mais Gru, Lucy et les enfants détonnent un peu dans ce cadre si parfait.