Victimes d'un grave accident de voiture, Natalie et Will sont dans un état désespéré et luttent pour survivre. De son côté, Daniel n'a d'autre choix que d'annuler sa lune de miel, un patient s'étant présenté à la dernière minute. Cornelius, le père de Connor, est retrouvé sans vie, une mort considérée comme suspecte par la police qui ouvre une enquête. Maggie reçoit quant à elle des nouvelles qui pourraient bien changer sa vie. Les péripéties de notre équipe médicale entrent dans leur cinquième saison avec du changement au programme, Colin Donnell, alias Connor, quittant cette série dérivée de Chicago Fire et Chicago PD. Les actes du docteur Manning avec un nouveau patient ont de sérieuses conséquences. April et Noah ne sont pas d'accord sur la manière de traiter un patient qui a été passé à tabac. Le docteur Charles reçoit la visite d'un ami d'enfance, qui lui fait une révélation surprenante...